Le terapie cellulari all’avanguardia che mirano ad alleviare la carenza di organi in America

Nonostante siano la nazione più ricca sulla faccia del pianeta, gli Stati Uniti. I reni lo sono , seguito dai fegati. Sebbene il fegato sia l’unico organo umano noto in grado di rigenerarsi, se si danneggia il proprio abbastanza per un periodo abbastanza lungo, come hanno fatto circa 30 milioni di americani, l’unico trattamento è un trapianto. Supponendo che i dottori ti rimangano dentro. Ogni anno la domanda di fegati sostitutivi supera l’offerta di decine di migliaia.

“Solo un terzo di quelli in lista d’attesa per il trapianto di fegato verrà trapiantato e si prevede che la domanda di fegati aumenterà del 23% nei prossimi 20 anni”, ha osservato un team multidisciplinare di ricercatori nel 2016 . “Esacerbando il problema della carenza di organi, si prevede che il pool di donatori si ridurrà ulteriormente a causa dell’epidemia di obesità. Steatosi epatica [aka ] è sempre più comune nei donatori ed è un fattore di rischio significativo nel trapianto di fegato”.

Per affrontare questa carenza critica, gli autori dello studio osservano che i medici hanno esplorato una varietà di regimi all’avanguardia, dal ripopolamento cellulare e dall’ingegneria dei tessuti, dalle nanoparticelle alla genomica, dagli ausili meccanici allo xenotrapianto di origine suina, il tutto con vari gradi di successo. Il ripopolamento cellulare è stato utilizzato per anni, un processo che inietta cellule epatiche sane nell’organo danneggiato del paziente attraverso una vena porta dove aderiscono all’impalcatura cellulare esistente e crescono in nuovo tessuto epatico funzionale.

Fabian Bimmer/Reuters

“La creazione di una fornitura immediatamente disponibile e inesauribile di cellule epatiche funzionanti da tessuto autologo consentirebbe un intervento precoce nei pazienti con insufficienza epatica e consentirebbe di infondere le cellule epatiche per un periodo di tempo più lungo”, osservano gli autori dello studio del 2016. “In combinazione con i recenti progressi nella tecnologia di modifica del genoma, tali cellule epatiche potrebbero essere ampiamente utilizzate per trattare gli errori congeniti del metabolismo devastanti e per eliminare la necessità di un regime di farmaci immunosoppressori per tutta la vita e le loro complicazioni”. Lo svantaggio di questa tecnica è il ritmo con cui le cellule del donatore proliferano, rendendola uno strumento scadente contro l’insufficienza epatica acuta.

Le terapie a base di vescicole extracellulari, d’altra parte, sfruttano i percorsi di comunicazione intracellulare del corpo per fornire farmaci con “elevata biodisponibilità, eccezionale biocompatibilità e bassa immunogenicità”, secondo 2020’s . “Forniscono un mezzo per la comunicazione intercellulare e la trasmissione di composti bioattivi a tessuti, cellule e organi mirati”, inclusi “fibroblasti, cellule neuronali, macrofagi e persino cellule tumorali”.

Gli EV sono le lettere postali che le cellule si scambiano. Sono disponibili in una varietà di dimensioni da 30 a 1000 nm e hanno membrane esterne tempestate di proteine ​​adesive multiple che garantiscono loro l’ingresso in un numero qualsiasi di diversi tipi di cellule. Sfruttando l’equivalente biologico del portachiavi di un custode, i ricercatori hanno iniziato a infilare nanoparticelle terapeutiche nei veicoli elettrici e ad usarle per iniettare in modo discreto trattamenti nelle cellule bersaglio. Tuttavia, questi trattamenti sono ancora in fase sperimentale e sono più efficaci contro l’insufficienza epatica acuta e le malattie metaboliche congenite piuttosto che l’insufficienza epatica allo stadio terminale.

SRBAL

Mayo Clinica

Ausili meccanici, l’equivalente epatocitario di una macchina per dialisi, come il (SRBAL, sopra) sono ideali per il trattamento di casi di insufficienza epatica acuta, in grado di assumere la totalità della funzionalità epatica del paziente esternamente e immediatamente. Tuttavia, tali procedure sono sia costose che temporanee. L’SRBAL può supportare un paziente solo per un massimo di due settimane, rendendolo più adatto a mantenere in vita qualcuno fino a quando non è possibile individuare un donatore piuttosto che come una soluzione permanente simile a un pacemaker.

Il ha anche mostrato risultati promettenti, sebbene anch’essi siano ancora in fase di sviluppo iniziale e in gran parte non sono quasi pronti per un’adozione diffusa. I trapianti interspecie utilizzando organi di maiale geneticamente modificati sono , con i chirurghi lo scorso gennaio (sebbene sia morto per complicazioni due mesi dopo). Maiale e sono stati allo stesso modo trapiantati in riceventi umani, spesso con effetti collaterali meno drastici della morte.

Non importa da dove provenga l’organo trapiantato, farlo entrare nel paziente comporterà invariabilmente una procedura chirurgica significativa. in ogni caso, il ha recentemente svelato la sua soluzione non invasiva: ingannare il corpo del paziente facendogli crescere una serie di “organoidi” epatici in miniatura ed ectopici nel proprio come un raccolto di patate sanguinanti.

Per quelli di voi che sonnecchiavano nella biografia del liceo, un breve riassunto dei termini. Il sistema linfatico è una parte del sistema immunitario che serve a far circolare circa 20 litri di in tutto il corpo, assorbi l’eccesso di nuovo nel flusso sanguigno e incubare i linfociti critici come . Gli organoidi, invece, lo sono Quello , ma lo fanno ectopicamente, in quanto funzionano in una parte diversa del corpo come un normale fegato. Le patate che puliscono il sangue si spiegano da sole.

“Fondamentalmente, Lygenesis utilizza il linfonodo, i bioreattori naturali del tuo corpo tipicamente utilizzati per i linfociti T”, ha detto a Engadget il CEO e co-fondatore dell’azienda Michael Hufford. “Abbiamo dirottato quella stessa biologia, innestiamo le nostre terapie nei linfonodi per far crescere organi ectopici funzionanti”.

“Utilizziamo una procedura ecografica endoscopica ambulatoriale in cui scendiamo attraverso la bocca del paziente utilizzando apparecchiature endoscopiche standard”, ha continuato Hufford. “Ci innestiamo lì in pochi minuti sotto una leggera sedazione, quindi è un rischio medico molto basso ed è anche molto economico”. Osserva che il costo medio per un adeguato trapianto di fegato in ospedale ti costerà circa un milione di dollari. La procedura ambulatoriale di Lygenesis “viene fatturata a un paio di migliaia o giù di lì”, ha detto.

Ancora più importante, la tecnica Lygenesis non richiede un intero fegato donato, o anche una grande frazione di uno. In effetti, ogni organo donato può essere suddiviso tra diverse dozzine di destinatari. “Utilizzando la nostra tecnologia, un singolo fegato donato può raggiungere 75 o più pazienti”, ha affermato Hofford. Il processo di conversione di un singolo fegato donato in tutti quei campioni innestabili richiede a un team di tre tecnici più di sei ore e 70 passaggi per essere completato. Il processo non prevede alcuna manipolazione genetica, come l’editing CRISPR.

Questo processo è abbastanza necessario poiché i pazienti non possono donare a se stessi cellule epatiche coltivabili. “Una volta che hai una malattia epatica allo stadio terminale, in genere hai un molto ”, ha osservato Hofford. “Sanguinerà al minimo tipo di intervento”. Anche il semplice atto di raccogliere campioni cellulari può diventare rapidamente mortale se il pezzo sbagliato di organo viene diviso in due.

E non sono solo i trapiantati stessi che non sono in grado di donare. Hofford stima che tra il 30 e il 40 percento dei fegati donati siano troppo usurati per essere trapiantati con successo. “Uno dei vantaggi della nostra tecnologia è che stiamo usando organi che sono stati donati ma altrimenti verranno scartati”, ha affermato.

Una volta innestato in un linfonodo, l’organoide del fegato crescerà e si vascolarizzerà nel corso di due o tre mesi, finché non sarà abbastanza grande da iniziare a supportare il fegato esistente. Hufford sottolinea che anche con la malattia allo stadio terminale, un fegato può conservare fino al 30 percento della sua funzionalità originale, quindi questi organoidi sono progettati per aumentare e supportare l’organo esistente piuttosto che sostituirlo completamente.

La lygenesi è attualmente nella Fase 2A del , il che significa che un piccolo gruppo di quattro pazienti ha ricevuto ciascuno un singolo attecchimento in un linfonodo situato nella loro cavità del corpo centrale vicino al fegato stesso (il corpo ha più di 500 linfonodi e apparentemente questo trattamento può tecnicamente prendere di mira qualcuno di loro). Se questo test iniziale dovesse rivelarsi efficace, i gruppi di studio successivi riceveranno un numero crescente di attecchimento, fino a una mezza dozzina, per aiutare l’azienda e le autorità di regolamentazione federali a capire il numero ottimale di organoidi per curare la malattia.

Sebbene le capacità rigenerative intrinseche del fegato lo rendano un candidato ideale per questa procedura, l’azienda sta anche sviluppando trattamenti simili per i reni, il pancreas e la ghiandola del timo, nonché per disturbi metabolici del fegato come . Questi sforzi sono tutti in fasi di sviluppo molto precedenti rispetto al lavoro epatico nella fase finale dell’azienda. “Entro i prossimi cinque anni, ci piacerebbe vedere il nostro programma per il fegato presentato alla FDA come nuova terapia biologica ed essere disponibile in commercio”, ha detto Hufford. “Penso che sarebbe un lasso di tempo realistico.”

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